GIAPREZA^® (Angiotensin II) bei refraktärer Hypotonie

Indikation:
GIAPREZA^®ist für die Behandlung der refraktären Hypotonie bei Erwachsenen mit einem septischen oder anderen distributiven Schock indiziert, die trotz einer angemessenen Wiederherstellung des Volumens und der Anwendung von Katecholaminen oder anderen verfügbaren gefäßverengenden Therapien hypotensiv bleiben.²

Byfavo^® (Remimazolam) in der prozeduralen Sedierung

Indikation:
Byfavo^® (Remimazolam) 20 mg wird angewendet bei Erwachsenen zur prozeduralen Sedierung.¹

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Inhaltsverzeichnis

Giapreza^®

IDENTIFY EARLY
 ACT FAST
 AIM-RITE¹

Überblick zu GIAPREZA^®

Bei refraktärer Hypotonie:² GIAPREZA^® (Angiotensin II)

Schnelles Ansprechen
(5 Minuten)²

Renalen Blutfluss normalisieren, glomeruläre Filtrationsrate erhöhen³

Vasopressorbedarf reduzieren²

Pharmakologische Eigenschaften  von GIAPREZA^®

Pharmakotherapeutische Gruppe: Herztherapie, sonstige Herzstimulanzien, ATC-Code: C01CX092

Halbwertszeit

Die Plasmahalbwertszeit von Angiotensin II beträgt weniger als eine Minute.^{2, 4, 5} Im Gewebe beträgt die Halbwertszeit 15–30 Minuten.⁵

Metabolismus⁴

Angiotensin II wird im Plasma, in Erythrozyten sowie in anderen Organen durch Aminopeptidase A bzw. das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2) zu Angiotensin III (Angiotensin-(2–8)) bzw. Angiotensin-(1–7) metabolisiert. Die über den Angiotensin-Typ-1-Rezeptor (AT₁-Rezeptor) vermittelte Aktivität von Angiotensin III liegt bei etwa 40 % derjenigen von Angiotensin II; die Aldosteronsynthese wird durch Angiotensin III jedoch in vergleichbarem Maße stimuliert wie durch Angiotensin II. Die Elimination von Angiotensin II erfolgt unabhängig von der Nieren- oder Leberfunktion.

Wirkmechanismus^{2, 4, 5}

Organsystem	Physiologische Effekte von Angiotensin II
Gefäßwand^{2, 4}	Direkte Wirkung auf die Gefäßwand durch die Bindung an den G-Protein-gekoppelten AT₁-Rezeptor auf glatten Gefäßmuskelzellen AT₁-Rezeptor-Aktivierung führt zur Ca²⁺/Calmodulin-abhängigen Phosphorylierung von Myosin, was eine Kontraktion der glatten Muskulatur und damit eine Vasokonstriktion zur Folge hat
Niere⁵	Stimulation der Rückresorption von Natrium und Wasser und Ausscheidung von Kalium und Protonen Stärkere Vasokonstriktion der efferenten Arteriolen im Vergleich zu den afferenten Arteriolen, was zu einem Anstieg des Perfusionsdrucks und einer Stabilisierung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) führt
Endokrines System⁵	Stimulation der Sekretion von Vasopressin aus dem Hypophysenhinterlappen Sekretion von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen Verstärkte Noradrenalinsekretion
Nervensystem⁵	Verstärkte Noradrenalinsekretion
Herz⁵	Modulation des kardialen Remodellings durch Aktivierung des Gewebe-RAAS in Kardiomyozyten
Gerinnungssystem⁵	Prothrombotisches Potenzial^#
Immunsystem⁵	Förderung von Gewebereparatur und -umbau durch Zellwachstum, Matrix-Synthese und Angiogenese Verstärkte Produktion inflammatorischer Mediatoren Bildung reaktiver Sauerstoffspezies
Tabelle 1: Übersicht zu weiteren physiologischen Effekten von Angiotensin II. (Tabelle adaptiert nach Lumlertgul N et al. 2020⁵ und ergänzt^{2, 4})

# Bei Verabreichung von Angiotensin II sollte gleichzeitig eine Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) angewendet werden, es sei denn, eine solche ist während der Behandlung mit GIAPREZA^® kontraindiziert.²

Frühzeitig identifizieren

Effekt von GIAPREZA^® auf die Nieren

Im Rahmen eines Schocks kommt es zum Abfall des Perfusionsdrucks in den Nieren. Der Körper versucht eine normale glomeruläre Filtrationsrate (GFR) aufrechtzuerhalten, indem der Widerstand der afferenten und efferenten glomerulären Arteriolen reguliert wird.⁸ Während Angiotensin II selektiv vasokonstriktorisch auf die efferenten Arteriolen wirkt, übt Noradrenalin seine Wirkung über α-adrenerge Rezeptoren sowohl auf afferente als auch efferente Arteriolen aus und führt so zu einer generalisierten renalen Vasokonstriktion.^{8, 9} Bei höheren Dosen kann eine übermäßige Verengung der afferenten Arteriolen den renalen Blutfluss und den glomerulären Kapillardruck (P_GC) verringern, wodurch die GFR abnimmt.⁸Dieser nichtselektive Effekt von Noradrenalin unterstreicht den Vorteil von Angiotensin II, da die GFR aufrechterhalten werden kann ohne die renale Perfusion zu beeinträchtigen.^{9, 10} Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) erhöhen den afferenten Widerstand, während ACE-Inhibitoren (ACEi) den efferenten Widerstand verringern.^8-10 In beiden Situationen kann die Verabreichung von Angiotensin II zur Wiederherstellung der glomerulären Filtration beitragen.¹⁰

Mechanismen in der Niere während vasodilatativen Schockzuständen

Unter physiologischen Bedingungen besteht ein ausgewogenes Verhältnis des Widerstands von afferenter und efferenter Arteriole. Dadurch bleiben der glomeruläre Kapillardruck (P_GC) und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) stabil. Die renale Perfusion ist erhalten, die Filtration normal.

Im Rahmen eines Schocks kommt es zum Abfall des Perfusionsdrucks in den Nieren. Der Körper versucht eine normale GFR aufrechtzuerhalten, indem der Widerstand der afferenten und efferenten glomerulären Arteriolen reguliert wird.⁶

Noradrenalin übt seine Wirkung über α-adrenerge Rezeptoren sowohl auf afferente als auch efferente Arteriolen aus und führt so zu einer generalisierten renalen Vasokonstriktion.^{6, 7} Bei höheren Dosen kann eine übermäßige Verengung der afferenten Arteriolen den renalen Blutfluss und den (P_GC) verringern, wodurch die GFR abnimmt.⁶

Angiotensin II wirkt selektiv auf die efferenten Arteriolen. Dadurch kann die GFR aufrechterhalten werden, ohne die renale Perfusion zu beeinträchtigen.^{7, 8}

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) erhöhen den afferenten Widerstand, während ACE-Inhibitoren (ACEi) den efferenten Widerstand verringern.^6–8 In beiden Situationen kann die Verabreichung von Angiotensin II zur Wiederherstellung der glomerulären Filtration beitragen.⁸

Geeignete Zielpersonen für GIAPREZA^®

Patienten mit reduziertem endogenem Angiotensin II können im Besonderen von GIAPREZA^® profitieren. Hierzu zählen folgende Situationen:

Akute Nierenschädigung (AKI)

Eine akute Nierenschädigung (AKI) erschwert häufig den Verlauf des Schocks und ist mit ungünstigen Ergebnissen verbunden.⁹ Angiotensin II hat direkte Auswirkungen auf den intrarenalen Kreislauf, einschließlich der Vasokonstriktion der efferenten Arteriolen, wodurch der glomeruläre Perfusionsdruck erhöht wird. Ein solcher Effekt kann dazu beitragen, die GFR bei Sepsis zu erhalten oder wiederherzustellen.^{#, 9}Diese Ergebnisse deuten auf Vorteile von Angiotensin II bei septischem Schock mit AKI hin, die über die unmittelbaren hämodynamischen Effekte hinausgehen. Präklinische Arbeiten bestätigen, dass Angiotensin II selektiv die efferenten Arteriolen verengt und dadurch den glomerulären Filtrationsdruck und die Urinausscheidung trotz einer geringeren Nierendurchblutung erhöht.⁷

Akutes Lungenversagen (ARDS)

Bei einem akuten Lungenversagen (ARDS) könnte möglicherweise ein relativer Angiotensin-II-Mangel vorliegen. Warum die Behebung eines solchen Mangels jedoch einen Vorteil für die Sauerstoffzufuhr bringen kann, ist bislang unklar.¹⁰ Die Ergebnisse der ATHOS-3-Studie könnten darauf hindeuten, dass Angiotensin II die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) steigern und die Sauerstoffsättigung durch Verbesserung der V/Q-Anpassung erhöhen kann.*^{, 10} Durch die Verbesserung der Sauerstoffversorgung bei gleichzeitiger Verringerung der Katecholamin-Exposition kann die frühzeitige Zugabe von GIAPREZA^® zu einer Behandlungsstrategie beitragen, die darauf abzielt, Folgeschäden an Organen zu verhindern und den Krankheitsverlauf der ARDS-Patienten auf der Intensivstation, die sich bereits im Schockzustand befinden, positiv zu beeinflussen.

Einsatz von ACE-Inhibitoren (ACEi) innerhalb der letzten 48 Stunden

ACE-Inhibitoren (ACEi) vermindern die endogene Angiotensin-II-Produktion, haben aber keinen Einfluss auf den AT₁-Rezeptor. Daher kann in dieser Situation die Gabe von Angiotensin II wirksam sein.^{$, 11} Aktuelle Expertenberichte heben hervor, dass Patienten mit verminderter ACE-Aktivität oder pharmakologischer Blockade besonders von Angiotensin II profitieren können, einem Vasopressor mit einem spezifischen nicht-katecholaminergen Wirkmechanismus.³

# Die Verabreichung von GIAPREZA^® bei Patienten mit septischem Schock und AKI wurde mit einer Verbesserung der Nierenfunktion in Verbindung gebracht. In der ATHOS-3-Untergruppe mit schwerer AKI (Stadium III oder RRT zu Studienbeginn) zeigten Patienten, die GIAPREZA^® erhielten, im Vergleich zu Placebo höhere Raten der Befreiung von der Nierenersatztherapie (RRT) und eine verbesserte Überlebensrate.^{9, 12}

* Bei ARDS-Patienten mit Katecholamin-refraktärem vasodilatatorischem Schock wurde Angiotensin II in einer Post-hoc-Analyse der ATHOS-3-Studie im Vergleich zu Placebo mit einer klinisch bedeutsamen Verbesserung der Sauerstoffversorgung innerhalb von 48 Stunden in Verbindung gebracht. Übereinstimmende multizentrische Daten aus der Praxis zeigen eine Umkehrung des Abwärtstrends von PaO₂/FiO₂ nach Beginn der Behandlung.^{10, 13}

$ Patienten aus der ATHOS-3-Studie, die kürzlich ACE-Inhibitoren erhalten hatten, zeigen ein verstärktes Ansprechen auf Angiotensin II mit einem reduzierten Bedarf an Katecholaminen, in Einklang mit der Wiederherstellung des pharmakologisch abgeschwächten RAAS-Signalwegs. Im Gegensatz dazu schwächt die Gabe von Angiotensinrezeptor-Blockern (ARBs) die Wirkung von Angiotensin II ab, was die Auswahl von Untergruppen unterstützt.¹¹

Zulassungsstudie: ATHOS-3¹⁴

321 Patienten mit vasodilatatorischem Schock, die mehr als 0,2 μg/kg/min Noradrenalin oder die entsprechende Dosis eines anderen Vasopressors erhielten, wurden in die ATHOS-3-Studie eingeschlossen. In dieser randomisierten klinischen Studie erhielten die Patienten zusätzlich zu den herkömmlichen Vasopressoren Infusionen von Angiotensin II (n = 163) oder Placebo (n = 158).

Primärer Endpunkt

Der primäre Endpunkt war das Ansprechen in Bezug auf den mittleren arteriellen Blutdruck (MAD) innerhalb der ersten drei Stunden nach Beginn der Infusion. Ein Ansprechen wurde definiert als ein Anstieg gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 10 mmHg oder ein Anstieg auf mindestens 75 mmHg, ohne dass die Dosis der begleitenden Vasopressoren erhöht wurde.

ATHOS-3-Studie zeigt Behandlungserfolg mit GIAPREZA^® (Angiotensin II) bei Patienten mit Vasopressor-refraktärem vasodilatativem Schock.¹⁴

Sekundäre Endpunkte

Zu den sekundären Endpunkten zählten der mittlere arterielle Blutdruck (MAD) und der Vasopressorbedarf.
GIAPREZA® (Angiotensin II) erhöhte den MAD, herkömmliche Vasopressoren konnten frühzeitig reduziert werden.¹⁴

GIAPREZA^® (Angiotensin II) erhöhte wirksam den Blutdruck bei Patienten mit vasodilatativem Schock, die nicht auf hohe Dosen herkömmlicher Vasopressoren ansprachen.^{2, 14} In der mit GIAPREZA^® behandelten Gruppe betrug die mittlere Zeit bis zum Erreichen des MAD-Endpunkts 5 Minuten.^{2, 14}

Die beobachteten Anstiege des MAD unter Angiotensin II gingen mit reduziertem Vasopressorbedarf einher.¹⁴

Post-hoc-Analysen der ATHOS-3-Zulassungsstudie

Post-hoc-Analysen der ATHOS-3-Zulassungsstudie zeigen, dass Schock-Patienten mit erhöhtem Reninspiegel und/oder bereits bestehender akuter Nierenschädigung mit Nierenersatztherapie von einer Behandlung mit GIAPREZA^® profitieren.^{9, 15} Eine weitere Post-hoc-Analyse verdeutlicht, dass Schock-Patienten bei einem frühen Einsatz von GIAPREZA^® stärker profitieren können.¹⁶

Bei Patienten mit einem Reninspiegel über dem Median der Studienpopulation (> 172,7 pg/ml), war die Überlebenswahrscheinlichkeit bis Tag 28 mit GIAPREZA^® im Vergleich zu Placebo signifikant höher (P = 0,01).¹⁵

Bei Patienten mit akuter Nierenschädigung, die eine Nierenersatztherapie erhielten, war die Überlebenswahrscheinlichkeit bis Tag 28 mit GIAPREZA^® im Vergleich zu Placebo signifikant höher (P = 0,012).⁹

Bei Patienten in der Subgruppe mit geringerer Noradrenalin-Dosis (≤ 0,25 μg/kg/min) war die Überlebenswahrscheinlichkeit bis Tag 28 mit GIAPREZA^® im Vergleich zu Placebo signifikant höher (P = 0,03).¹⁶

In der Subgruppe mit hoher Noradrenalin-Dosis (> 0,25 μg/kg/min) wurden keine Unterschiede im 28-Tage-Überleben zwischen der Gruppe, die GIAPREZA^® erhielt, und der Placebo-Gruppe festgestellt (P = 0,71).¹⁶

AIMRITE: Identifizierung der von Angiotensin II profitierenden Patienten¹

Biomarker-Studien deuten darauf hin, dass ein erhöhter Plasmareninwert eine Untergruppe von Patienten mit vasodilatativem Schock identifiziert, die sowohl ein höheres Sterberisiko aufweist als auch mit größerer Wahrscheinlichkeit von einer Behandlung mit Angiotensin II profitiert. Plasmarenin-Tests stehen jedoch häufig nicht schnell genug zur Verfügung, um eine rechtzeitige Entscheidungsfindung am Krankenbett zu ermöglichen.

Anhand der Daten der ATHOS-3-Studie wurde ein Index als Frühmarker für die Bestimmung des Angiotensin-II-Therapieerfolgs entwickelt. Der AIMRITE (= Angiotensin II initial MAP response index of treatment effect = Index der initialen MAD-Antwort auf Angiotensin II zur Bewertung des Behandlungseffekts) war mit der 28-Tage-Mortalität assoziiert.

Die Autoren schlussfolgern:¹ Patienten, die auf Angiotensin II ansprachen, hatten eine höhere Überlebensrate im Vergleich zu sowohl Angiotensin-II-resistenten Patienten als auch zu jenen, die mit Placebo plus Standardvasopressoren behandelt wurden.

Dieser Index kann als prognostischer Indikator und frühes Erkennungsmerkmal für Patienten dienen, die am ehesten von einer Behandlung mit Angiotensin II profitieren.

Beispielpatienten¹

	Responder	Non-Responder
	Patient 1	Patient 2
Baseline MAD (Stunde 0 [pre-ATII])	60 mmHg	60 mmHg
Angiotensin-II-Dosis	20 ng/kg/min	20 ng/kg/min
MAD (Stunde 1 [post-ATII])	80 mmHg	74 mmHg
AIMRITE	80 − 60 mmHg 20 ng/kg/min = 1,0	74 − 60 mmHg 20 ng/kg/min = 0,45
Tabelle 2: AIMRITE-Berechnung für Beispielpatienten.¹

Nebenwirkungen von GIAPREZA^®

MedDRA-Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig
Herzerkrankungen	-	Tachykardie
Gefäßerkrankungen	Thromboembolische Ereignisse* Vorübergehende Hypertonie^#	Periphere Ischämie
Tabelle 3: Häufigkeit der Nebenwirkungen.

* Sammelbegriff für arterielle und venöse thrombotische Ereignisse.
# Definiert als Anstieg des mittleren arteriellen Blutdrucks.

Ausgewählte Nebenwirkungen von GIAPREZA^®2

Vorübergehende Hypertonie

Insgesamt 37 Patienten (23 %) erlitten mit der Anfangsdosis von Angiotensin II in Höhe von 20 ng/kg/min eine vorübergehende Hypertonie. Diese kann mit einer Abwärtstitrierung der Dosis schnell abgeschwächt werden.

Thromboembolische Ereignisse

In der Phase-III-Studie (ATHOS-3) erlitten mehr Patienten in der mit GIAPREZA^® behandelten Gruppe venöse und arterielle Ereignisse als unter Placebo (21 [12,9 %] vs. 8 [5,1 %]). Es sollte gleichzeitig eine Prophylaxe von venösen Thromboembolien angewendet werden, es sei denn, eine solche ist während der Behandlung mit GIAPREZA^® kontraindiziert.

Periphere Ischämie

In der mit GIAPREZA^® behandelten Gruppe erlitten im Vergleich mit der Placebo-Gruppe mehr Patienten eine periphere Ischämie (7 [4,3 %] vs. 4 [2,5 %]). Periphere Ischämie kann eine Folge des Wirkmechanismus von GIAPREZA^® sein. Es ist wichtig, GIAPREZA^® in der niedrigsten verträglichen Dosis zu geben, um einen angemessenen MAD und eine angemessene Gewebedurchblutung zu erzielen oder aufrechtzuerhalten.

Um Nebenwirkungen aufgrund einer verlängerten Gefäßverengung zu minimieren, sollte die Behandlung abgesetzt werden, sobald sich der zugrunde liegende Schock hinreichend gebessert hat.

Darreichungsform und Dosierung von GIAPREZA^®

Darreichungsform²

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).
Klare, farblose Lösung.
pH-Wert: 5,0 bis 6,0; Osmolalität: 130 bis 170 mOsm/kg.
Im Kühlschrank lagern (2–8 °C).

Produktbezeichnung	Menge	PZN
GIAPREZA KONZ 2,5 mg/ml 1 ml	10 Stk.	17364798
Tabelle 4: GIAPREZA^® im Warenverzeichnis.¹⁷

Dosierung²

GIAPREZA^® (Angiotensin II) sollte von einem in der Schockbehandlung erfahrenen Arzt verordnet werden und ist für die Anwendung als akute Behandlung und im Krankenhaus vorgesehen.²

Die empfohlene Anfangsdosis von GIAPREZA^® beträgt 20 ng/kg pro Minute über eine kontinuierliche intravenöse Infusion. Nach Einrichtung der Infusion kann die Dosis nach Bedarf in bis zu 5-minütigen Intervallen in Schritten von bis zu 15 ng/kg pro Minute in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und vom mittleren arteriellen Zieldruck titriert werden.²

Bitte entnehmen Sie detaillierte Informationen zur Anwendung und Dosierung von GIAPREZA^® der aktuellen GIAPREZA^® Fachinformation.²

Um den Text lesefreundlich zu gestalten, wird das generische Maskulinum verwendet; alle Personenbezeichnungen beziehen sich auf alle Geschlechter.

Abkürzungen

ACE2: Angiotensin-konvertierendes Enzym 2; ACEi: Angiotensin-konvertierender-Enzym-Hemmer; ACTH: Adrenocorticotropes Hormon; AIMRITE: Angiotensin-II-Initial-MAP-Response-Index des Behandlungseffekts; AKI: Akutes Nierenversagen; ARDS: Akutes Atemnotsyndrom; AT₁: Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor; AT-II: Angiotensin II; ATC-Code: Anatomisch-therapeutisch-chemischer Code; GFR: Glomeruläre Filtrationsrate; KI: Konfidenzintervall; MAD: Mittlerer arterieller Druck; NSAR: Nichtsteroidale Antirheumatika; PGC: Glomerulärer Kapillardruck; RAAS: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System; RRT: Nierenersatztherapie; VTE: Venöse Thromboembolien.

Referenzen

1. Leisman DE et al. Crit Care. 2025;29(1):81. 2. GIAPREZA^® Fachinformation, Stand 09/2024. 3. Legrand M et al. Crit Care. 2024;28(1):389. 4. Baker DE, Levien TL. Hosp Pharm. 2018;53(4):230–233. 5. Lumlertgul N et al. Future Cardiol. 2020;16(6):569–583. 6. Abuelo JG. N Engl J Med. 2007;357(8):797–805. 7. Wan L et al. Crit Care. 2009;13(6):R190. 8. Picod A et al. Ann Intensive Care. 2024;14(1):89. 9. Tumlin JA et al. Crit Care Med. 2018;46(6):949–957. 10. Leisman DE et al. Ann Intensive Care. 2023;13(1):128. 11. Leisman DE et al. Crit Care. 2024;28(1):130. 12. Chaba A et al. Shock. 2025;63(1):88–93. 13. Wieruszewski PM et al. J Intensive Care Med. 2023;38(10):939–948. 14. Khanna A et al. N Engl J Med. 2017;377(5):419–430. 15. Bellomo R et al. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(9):1253–1261. 16. Wieruszewski PM et al. Crit Care. 2023;27(1):175. 17. Apoverlag Warenverzeichnis, Stand 06/2025.

DE-RH-0034 April 2026

GIAPREZA® (Angiotensin II) bei refraktärer Hypotonie

Byfavo® (Remimazolam) in der prozeduralen Sedierung

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